Založil ho roku 1364 Jan Očko z Vlašimě, ještě jako biskup Olomoucký, pod Jerusalémskou branou Vyšehradskou pro 12 osob, mužů, i žen, kteří kdysi žili v bohatství a upadly v chudobu, aby nemuseli k hanbě své i svých přátel choditi po žebrotě.

Na severní straně domu špitálního byl postaven kostel Pokory Panny Marie, který byl později zván kostelem sv. Alžběty, podle oltáře, který tu byl zřízen. Při kostele a špitále rozkládal se hřbitov. Kostel stál pod Vyšehradem na levém břehu Botiče nedaleko jeho ústí do Vltavy a to v místech nynějšího nárožního domu na náměstí „u pěvce Lumíra“.

Roku 1418 dostal špitál od arcibiskupa Konráda z Vechty Novou ves namísto obce Radhošti, která dříve špitálu patřila, a dále od probošta Albíka, bývalého arcibiskupa, 10 kop na jeho zboží v Jenštýně pro duchovní špitálního kostela. V husitských válkách byl špitál pobořen a roku 1486 daroval král Vladislav II zboží špitálu obci Novoměstské, která je spojila se špitálem sv. Bartoloměje. Toto darování bylo ještě potvrzeno 1584 Rudolfem II a 1627 Ferdinandem II.

Špitál byl znám nejvíce pod jménem špitál sv. Alžběty, nebo též „špitál poutnický“ – „panis peregrinantium“, anebo jak jej Hájek nazývá „poutničí chlebové“, protože kromě stálých osob byli v něm pohoštěni a almužnou obdarováni i chudí pocestní a poutníci. Sem také chodívali Pražané v době klatby nad Prahou na pouti, jelikož sem klatba nesahala.

Již v roce 1429 za časů smlouvy mezi Staroměstskými a Novoměstskými byl špitál považován za rovnocenný špitálu křižovnickému a jako takový byl Novoměstským odevzdán. Roku 1442 přikoupili k němu Novoměstští dvůr v Herynku za Kunraticemi od měšťky Reginy, vdovy po Mikuláši střelci, za 120 kop, jak o tom píše Tomek. Winter dodává o paní Regině, že „šťastný počátek učinila k vyzdvižení Špitála pod Vyšehradem, postoupivši k němu dvůr a ves, a potom svým statečkem do špitálu se přihrnula a již tu od několika let pracuje robotně s chudými, vedoucí hospodářství“.

Dále víme, že 1463 Dorota z Třebíče před radou Novoměstskou svůj černý plášť odkázala kostelu sv. Alžběty na olej do lampy a mimo to všecko, co měla pro chudé špitálu, s podmínkou, že kdyby onemocněla, aby byla tam také přijata.

Jelikož majetek špitálu byl značný a svým položením pod Vyšehradem by patřil pod svrchovanost kapituly vyšehradské, proto darování Novému Městu se stalo zvláštním privilegiem 1486 Vladislavem II a opětovně bylo panovníky ještě dvakrát stvrzeno. Později však byl předmětem dlouhých sporů zchátralý kostel, který se roku 1776 sesypal. Spor mezi kapitulou a pražskou obcí o odstranění – což jeden druhému dovolit nechtěl – řešilo zemské gubernium, takže veškeré jmění připadlo špitálu sv. Bartoloměje.